Tổng cộng 175 chiếc F-15 đã gặp tai nạn tính tới tháng 6 năm 2016 (trung bình mỗi năm rơi 4,35 chiếc). So với 1.712 chiếc F-15 được chế tạo thì tỷ lệ tai nạn là 10,1%.[27] Đây là tỷ lệ thấp hơn so với F/A-18 Hornet (tỷ lệ tai nạn là 12%) và F-16 Fighting Falcon (tỷ lệ tai nạn là 18,4%). Chiếc máy bay F-15 được Mỹ cho là đáng tin cậy, tỷ lệ là 1 lần tai nạn trên 50.000 giờ bay.[28][29] Tuy nhiên, nếu so sánh với đối thủ của Nga là Su-27 thì tỷ lệ tai nạn của F-15 vẫn cao hơn rất nhiều (tỷ lệ tai nạn của Su-27 chỉ là 4%).

Các vụ tai nạn đáng chú ý

• Vào ngày 1 tháng 5 năm 1983, một chiếc F-15D của Không lực Israel va chạm trên không với máy bay A-4 Skyhawk trong một chuyến bay huấn luyện, làm cho cánh phải của F-15 bị hỏng gần như hoàn toàn. Mặc dù thiệt hại, phi công đã có thể hạ cánh được xuống một căn cứ không quân gần đó và an toàn - mặc dù tốc độ hạ cánh bình thường tăng gấp đôi. Máy bay sau đó đã được sửa chữa và đưa vào quay lại chiến đấu.[30]
• Ngày 19 tháng 3 năm 1990, một chiếc F-15 từ Phi đội 3rd Wing được đóng tại căn cứ Elmendorf, Alaska vô tình bắn một tên lửa Sidewinder AIM-9M vào một chiếc F-15 khác. Máy bay bị hư hỏng và phải hạ cánh khẩn cấp; nó đã được sửa chữa và quay lại phục vụ.[30]
• Vào ngày 22 tháng 11 năm 1995, khi huấn luyện đánh chặn trên không trên biển Nhật Bản, một chiếc Mitsubishi F-15J của Nhật do Trung úy Tatsumi Higuchi đã bị bắn hạ bởi tên lửa tầm xa AIM-9L Sidewinder từ máy bay yểm trợ. Phi công thoát ra một cách an toàn. Cả hai chiếc F-15J tham gia đều thuộc phi đội chiến đấu cơ chiến thuật JASDF 303, căn cứ Komatsu [31]
• Vào ngày 26 tháng 3 năm 2001, hai chiếc F-15C của Không lực Hoa Kỳ đã rơi gần đỉnh Ben Macdui tại Cairngorms trong một cuộc tập trận bay thấp ở Tây Nguyên Scotland. Cả Trung tá Kenneth John Hyvonen và Thượng úy Kirk Jones qua đời trong vụ tai nạn, kết quả là một tòa án quân sự cho một nhân viên thuộc bộ điều khiển không lưu của Không quân Hoàng gia Anh, người sau này đã được tuyên bố không có tội.[32][33]
• Vào ngày 2 tháng 11 năm 2007, một chiếc F-15C 27 năm tuổi mang số hiệu AF Ser. 80-0034 của Phi đội 131, Không lực Quốc phòng Missouri, đã bị đâm trong vụ tai nạn sau khi máy bay thất bại trong cuộc huấn luyện chiến đấu gần St. Louis, Missouri. Phi công, Thiếu tá Stephen W. Stilwell, đã kịp thoát ra nhưng bị thương nặng. Vào ngày 3 tháng 11 năm 2007, tất cả các phi cơ F-15 quan trọng nhưng không phải thực hiện nhiệm vụ đã được yêu cầu ngừng bay cho đến khi có kết quả điều tra vụ tai nạn.[34][35] Vào ngày 13 tháng 11 năm 2007, hơn 1.100 chiếc F-15 trên toàn thế giới đã được yêu cầu ngừng bay sau khi Israel, Nhật Bản và Ả Rập Xê Út nâng cấp máy bay của họ..[36] F-15Es were cleared on 15 November 2007 pending individual inspections.[37] F-15E đã được tuyên bố an toàn vào ngày 15 tháng 11 năm 2007 trong khi kiểm tra riêng lẻ.[37] Vào ngày 8 tháng 1 năm 2008, không quân Mỹ đã cho phép 60% của các máy bay F-15A / B / C / D quay lại phục vụ.[38] Vào ngày 10 tháng 1 năm 2008, hội đồng duyệt xét tai nạn đã công bố bản báo cáo, cho rằng vụ tai nạn xảy ra do trong thời gian dài máy bay này không đáp ứng được các yêu cầu kỹ thuật.[39] Vào ngày 15 tháng 2 năm 2008, Không quân đã cho phép tất cả các chiếc F-15 cho quay lại hoạt động,[40]. Tháng 3 năm 2008, Stilwell đã đệ đơn khởi kiện chống lại hãng Boeing.

• Vào ngày 20 tháng 2 năm 2008, hai chiếc F-15C của Phi đội số 58, Phi cơ chiến đấu 33 tại Căn cứ Eglin, Florida, bay bởi Trung úy Ali Jivanjee và Thượng úy Tucker Hamilton đã va chạm khi bay qua vịnh México trong một nhiệm vụ đào tạo. Cả hai phi công đều đã thoát ra ngoài kịp và được giải cứu, nhưng một người tử vong sau đó do bị thương.[41] Báo cáo điều tra tai nạn phát hành ngày 25 tháng 8 năm 2008 cho thấy tai nạn là kết quả do lỗi của hau phi công. Cả hai phi công đều không thể phán đoán rõ đường bay của mình và dự đoán được tốc độ bay trung bình họ, theo như Chuẩn tướng Joseph Reynes Jr., lãnh đạo của đội điều tra.[42]